[VIP동물의료센터 학술활동] Imaging Features and Successful Management of Ureteral Stenosis in a Kitten With...

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22.04.21

[VIP동물의료센터 학술활동] 간에 전이된 고양이 비장 비만세포종양 (Splenic mast cell tumor) 에 비장절제술 및 Toceranib 적용의 치료 증례

간에 전이된 고양이 비장 비만세포종양 (Splenic mast cell tumor) 에 비장절제술 및 Toceranib 적용의 치료 증례 VIP동물의료센터 성북점 김도윤 전)내과팀장 / 남소정 내과과장 / 이연희 수의사서론고양이 비만세포종양 (Mast cell tumor , MCT) 은 림프 유래 종양 및 유선 유래 종양 다음으로 고양이에서 빈번히 발생하는 종양이다.(1)일반적으로 피부 비만세포종양(Cutaneous MCT) , 비장 비만세포종양(Splenic MCT) , 장 비만세포종양(Intestinal MCT) 세 분류로 구분되며, 이 중 비장 비만세포종양은 고양이의 비장 종양 중 15~27 %의 발생률을 나타내는 가장 흔한 종양이다. (2,3) 평균 발생 연령은 9-13년령으로, 노령일수록 발생률은 증가하며 종 및 성별 호발성은 보고되어있지 않다.(1.2.4)고양이의 비장 비만세포종양 은 주로 피부 비만세포종양을 동반하지 않지만 드물게 다발성 피부비만세포종양에서 비장 비만세포종이 병발한 증례가 보고된다(5). 주된 증상으로 식욕부진, 체중 감소, 복부 팽만 및 빈혈 등을 나타내며, 말초 혈액에서 비만세포가 확인되는 Mastocytemia 가 발생한다. 간, 복강 내 림프절, 골수, 폐 그리고 장 에서 비만세포 종양의 전이가 확인되며, 약 1/3 증례에서 다량의 호산구 및 비만세포를 포함하는 흉수.복수가 확인된다. (5,6) 기본적인 치료 방법으로 비장 절제술을 시도 할 수 있으며, 다른 장기로의 종양 전이가 확인되는 전신 비만세포종양 (Systemic MCT) 에서도 수술이 지시된다. 비장절제술만 진행할 경우, 평균 생존 기간(MST, Median Survival times)은 11-19 개월로 보고 되고 있으며, 식욕부진, 체중감소, 빈혈, 복강 림프절 전이 , Mastocytemia 가 지속 될 경우 불량한 예후가 보고된다.(5.6.) 현재 비장 비만세포종양에 대한 표준화된 항암치료가 확립 되어있지 않으나, Vinblastine , Lomustine (CCNU), TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor) 등 다양한 항암 치료가 시도되고 있다.(7),(8),(9) 이번 증례에서는 비장 비만세포종양이 간에 전이된 고양이의 증례에서 비장 절제술과 함께 진행한 Toceranib (Palladia) 항암제 1년 투약 효과에 대한 치료 효과를 고찰하고자 한다.증례환자는 6 kg 의 10살령의 중성화 한 암컷 Korean short hair로 내원 삼일 전부터 발증한 구토 및 복부 팽만을 주 증상으로 내원하였다. 신체검사상 파동감 있는 복부팽만이 확인되었으며 혈액 검사상 중등도의 빈혈 (HCT 20.7) 과 말초 혈액 도말 검사에서 비만세포가 확인되었다. (그림1)                기타 혈액 검사 결과는 정상으로 확인되었다. 복부 초음파상 비장 실질의 심한 종대 및 불균질한 에코성 변화가 (그림2) 확인되어, 침윤성 종양 가능성이 고려 되었으며 복강내 다량의 복수가 확인되었다. 정밀 평가를 위한 CT 검사상 비장의 심한 종대 와 간 전체 엽에 침윤성 종양의 이환 소견이 확인 되어 해당 종양의 전이 가능성 고려되었다. (그림3)비장 실질의 세침 흡인검사상 (FNA) 다수의 비만세포들이 확인되었으며 (그림4), 간 실질의 세침 흡인 검사에서도 다수의 비만세포가 확인되어 비만세포종양의 전이가 확인되었다. (그림5) 또한 복수 검사에서도 비만세포들이 다수 확인되었다. (그림6) 종합적인 검사결과 고려 시 비장 비만세포종이 간으로 전이 된 것으로 판단되었으며, 복수발생의 주된 원인으로 판단되었다. ​환자는 내원 다음날 비장절제술 및 간 조직 생검을 진행하였으며 이후 3일간 회복 치료 과정을 거친 후 퇴원하였다. 비장 및 간의 조직 검사 결과 비만세포 종양으로 최종 진단되었다. (그림 7)비장 절제술 이 후 약 2주 경과시점에서 말초 혈액에서 비만세포가 지속적으로 다수 확인되었으며, 이에 Toceranib 15mg (2.5mg/kg) 월/ 수/ 금 투약 방법으로 항암치료를 시작하였다. 1년 투약 기간 동안, 가벼운 구토,설사 (VCOG-CTCAE Grade 1) 외의 두드러진 항암치료 부작용은 확인되지 않았으나, 투약 10개월 경과시점에서 환자의 체중 감소에 따라 항암제 용량을 감소하여 같은 투약 방법으로 치료 재개하였다 (2.37mg/kg, 월/수/금)진단 초기 당시 환자의 위중하였던 빈혈 상태는 항암치료를 진행함에 따라 점진적으로 개선이 되었으며 약 6개월 경과시점에서 정상 범위로 확인되었다. (그림 8)또한 진단 초기 시점부터 확인된 말초 혈액에 비만세포 (Mastocytemia) 의 경우, Toceranib 투약 10개월 경과시점까지는 확인되었으나, 1년 경과 시점에는 말초 혈액 과 Buffy coat 검사 모두에서 확인 되지 않았다. 전이가 확인된 간의 경우, Toceranib 투약 시작 전 단계 부터 간 혈액검사 지표들 (ALT,AST,ALP)은 모두 정상 범위 이내로 확인되었으며, 1년 투약 기간 동안 모두 정상 범위로 지속 확인되었다. 또한 투약 1년 경과 시점 당시 진행한 복부 초음파 검사상 불균질한 간 실질은 개선이 확인되었으며 , 복강내 복수는 추가적으로 확인되지 않았다.고찰고양이 비장 비만 세포 종양은 다른 장기로의 전이를 동반하는 경우가 많으며, 복강 림프절 , 간 그리고 골수로의 전이가 진단 시점에 흔히 확인이 된다. 빈혈, 복강 림프절 전이 , Mastocytemia 가 확인 될 시 불량한 예후가 보고되고 있다.(5,6) 고양이 비장비만세포종양 치료에 있어 비장절제술 뿐만 아니라 다양한 항암치료 방법 (Vinblastine, CCNU, Chlorambucil 등) 이 적용 되어 왔지만, 비장절제술 단독 치료와 항암치료 병행과의 평균 생존기간은 큰 차이가 확인되지 않았다. (7,8) 또한 전이를 갖는 비장비만세포종양에서 비장절제술 단독적인 치료 진행시 약 70 % 에서 종양의 진행으로 사망이 확인되었다.(7) 그러나 고양이 피부 비만 세포종양과 비장비만세포종양에서 C-kit mutation의 비율이 각각 62~68 % , 60 % 확인됨에 따라 강아지 비만세포 종양 치료 방법 중 하나인 Tyrosine Kinase Inhibitor 의 적용 가능성이 고려 되었다. (10) 이 후 Toceranib (Tyrosine Kinase inhibitor)을 고양이 비장비만세포종양 적용한 연구에서 유의적인 임상적 효과가 약 80%로 확인되었다. (9) 이번 증례에서는 간으로의 전이가 확인된 1마리의 고양이 비장비만세포종양에서 비장 절제술과 함께 Toceranib 을 비교적 장기간인 1년 동안 투약하며 그 효과와 안정성을 확인하였다. 치료시작 전 중등도의 빈혈과 Mastocytemia 가 불량한 예후 인자 지표로 확인 되었지만, Toceranib 투약이 진행됨에 따라 빈혈은 점진적인 개선이 확인되었고, 투약 경과 1년 시점에서 말초혈액 및 Buffy coat 검사에서 Mast cell 이 확인되지 않았다. 또한 영상검사상 간 실질의 불균질성이 개선됨을 확인 할 수 있었고 동시에 추가적인 복수 재발도 확인되지 않았다. 1년 투약 기간 중, VCOG-CTCAE Grade 1 의 소화기 증상 외에 심각한 골수 억압 등의 부작용은 확인되지 않았다.결론고양이 비장비만세포 종양에서 비장절제술 과 Toceranib 의 장기간 적용 치료 방법은 비교적 안전하며, 그에 따른 임상적 효과를 기대 할 수 있다.참고문헌1. Spangler WL, Culbertson MR. Prevalence and type of splenic diseases in cats: 455 cases (1985–1991). J Am Vet Med Assoc 1992;201:773–6.2. Allan R, Halsey TR, Thompson KG. Splenic mast cell tumour and mastocytemia in a cat: case study and literature review. N Z Vet J. 2000;4:117-1213. Gordon S, McClaran JK, Bergman PJ, Serena ML. Outcome following splenectomy in cats. J Feline Med Surg. 2010;4:256-261.4. Feinmehl R, Matus R, Mauldin GN, Patnaik A. Splenic mast cell tumors in 43 cats (1975-1992). 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Erika P Berger, Chad M Johannes, Gerald S Post, Gillian Rothchild, Kai-Biu Shiu, Sarah Wetzel and Leslie E Fox, Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) use in cats with mast cell neoplasia 201710. S. Sabattini, G.Barzon, M.Giantin, R.M.Lopparelli, M.Dacasto, D.Prata and G. BettiniKit receptor tyrosine kinase dysregulations in feline splenic mast cell tumours 2016​

22.03.21

[VIP동물의료센터 학술활동] 간 생검을 통한 미세혈관 이형성증(MVD)의 진단과 치료 증례

간 생검을 통한 미세혈관 이형성증(MVD)의 진단과 치료 증례​ VIP동물의료센터 청담점 박지영 수의사 / 장진원 영상과장 / 김종인 원장 / 손지희 원장서론 미세혈관 이형성증(Microvascular dysplasia, MVD)는 간 혈관계의 현미경적 기형이 생긴 질환이다.(1) 선천적으로 문맥 혈관이 저형성 되어, 그로 인해 미세혈관 수준에서 문맥과 전신 순환 사이의 비정상적 션트가 발생하게 된다.(1, 2)간 혈관계 이상은 다음과 같이 3가지 카테고리로 나뉜다.(1) 1) 선천성 PSS, 2) 비정상 간혈류나 문맥성 고혈압에 의한 질환 (문맥의 원발성 형성 부전, primary hypoplasia of the portal vein, PVH), 3) 유출로(outflow route)장애로 인한 울혈. 이 중 두 번째 카테고리인 문맥의 원발성 형성 부전(PVH)는 명확하게 분류하기 쉽지 않지만, 문맥성 고혈압이 있는 PVH와 문맥성 고혈압이 없는 PVH로 나뉜다. 한 문헌에 따르면, MVD가 문맥의 형성 부전과 저관류로 인해 나타나는 조직학적 소견과 일치한다고 보았다.(1) 따라서 MVD를 문맥 고혈압이 없는 PVH로 분류하고 있다.(1) MVD는 간 세포의 배열에서 비 전형적인 특징을 보이며 문맥과 전신 순환 사이의 이상 구조가 확인된다.(3)MVD는 최근 발생 보고가 증가하고 있으며, 중요한 감별진단 목록으로 부상하고 있다.(4-6) 이 질환은 문맥 혈관의 저형성 정도와 그로 인한 후천적 문맥-전신 혈류 순환 정도, 간세포 기능 저하의 정도에 따라서 다양한 임상적/조직학적 심각도를 보인다.(7, 8) MVD 환자는 PSS와 유사한 임상 증상을 보이는 경우가 많으며, 때때로 무증상이다가 우연한 계기로 발견되기도 한다.(8-11) 육안적 PSS가 동반되지 않은 독립적 MVD는 수술적 교정 없이 간보호 약물과 식이요법만으로 관리하며 대부분의 경우 장기적인 예후는 좋다.(8) 본 증례에서는 지속적인 간수치 상승을 주증으로 내원하여 MVD로 진단된 증례를 바탕으로 MVD의 진단의 중요성과 관리 및 예후에 대해 알아보고자 한다.증례 환자는 1년령 중성화 하지 않은 수컷, 프렌치 불독으로 4개월령 때, 지역 병원에서 중성화를 위한 술전 혈액 검사 상 간 수치의 상승이 처음 확인되었다. 2주 후 재검사에서도 지속적인 간 효소 수치 상승이 확인되어 원인을 파악하기 위한 상위 진단 검사를 진행하였다. 담즙산 농도 상승 외, 암모니아, 총 빌리루빈 수치 등 간 기능 관련 수치는 정상이었으며 간 실질 평가와 선천성 PSS를 찾기 위한 복부 초음파 검사 시 특이사항 확인되지 않았다. CT 촬영 및 혈관 조영 검사 상, 간외/내성 PSS는 배제되었다. 지역병원에서는 환자를 만성 간염으로 잠정 진단하였고, 간 세포 보호성 약물들(SAMe, Silymarin, VIt E, UDCA)과 항생제(Amoxicillin-clavulanate 12.5mg/kg BID)를 처방하였으나 호전 보이지 않았다. 이에 면역억제제(PDS 1mg/kg BID)를 통한 관리를 시도하였으나 오히려 간 수치가 이전보다 상승되어 정확한 평가와 관리 위해 본원 내원하였다.환자는 문진 상 식욕은 양호하였으나 BCS 9중 3으로 평가되었으며 프렌치 불독이라는 종 특성을 고려할 시 근육량 또한 경미하게 감소된 것이 확인되었다. 혈청 화학 검사 상 4종의 모든 간 효소 수치의 상승이 확인되었으며, 그 외 알부민, 혈당, 총 빌리루빈, 콜레스테롤은 정상 범위였다. 복부 초음파 상에서, 경미한 간 비대와 함께 불규칙한 실질 에코 상승이 확인되었으나, 우측 서혜부 피하에 잠복 고환 외 특이사항은 없었다. 위의 검사 상 공포성 간병증, 만성 간염 등이 우선적으로 고려되었으며 미세 세침 흡인 검사를 수행하였다. 미세 세침 흡인 검사 특성 상 정확한 평가는 제한되며 지방 세포나 종양 세포 등의 특이사항은 확인되지 않았다. 따라서 상위 검사를 통한 추가 진단이 필요한 상황이었다. 이에 보호자와의 상담을 통해 남아 중성화 시 개복을 통한 간 생검을 같이 진행하였다.[사진 1] 채취한 간 조직 샘플을 IDEXX에 조직 검사 및 특수 염색(Copper stain, iron stain, trichrome stain, reticulin stain) 의뢰하였다.조직병리 검사 상 불충분한 문맥 혈류 공급을 나타내는 전형적인 소견이 확인되었고 선천적인 션트, 간경화나 간외성 요인으로 인한 후천적 문맥 고혈압, MVD가 감별진단 목록이 되었다. 특수 염색 결과, 구리, 철 과다 축적은 배제되었고, trichrome, reticulin 염색 상 경도의 문맥 섬유화와 더불어 균일하면서도 비전형적인 간 세포의 배열을 보였다.[사진 2] CT 촬영을 통해 선천적 PSS는 감별되었기 때문에, 조직검사결과를 바탕으로 환자는 육안적 PSS가 없는 독립적인 MVD로 진단하였다. 진단 결과에 따라, 항생제 및 면역억제제 투여를 중단하고 현재는 간 세포 보호성 약물과 식이요법을 통한 간 보호에 초점을 맞춘 치료로 전환하였다. 이후, 명확한 간 효소 수치 하락이 확인되었다.[사진 3]고찰 개에서 가장 흔한 간 질환은 실질의 만성적인 변화를 동반하는 만성 간염이다.(12) 따라서 발생 빈도를 고려하여 간 독성 물질의 섭취 이력, 구리 축적병 (품종 소인), 기저질환으로 인한 간 지방증, 반응성 간염 등을 배제한 후에 특발성 만성 간염으로 간주하고 치료 방향을 설정하기도 한다. 하지만 만성 간염은 조직학적 정의로, 이를 진단하기 위해서는 간 생검이 필수적이다.(13-20)간 생검은 실제 임상에서 많이 수행하기 어려운데 그 이유는 크게 두 가지이다. 첫 번째로, 생검은 마취를 동반하는 침습적인 진단 방법이다. 게다가 생검 방법 중 비교적 간단한 중심부 바늘 생검(Core needle biopsy)을 통한 진단은 만성 간염, 간경화, MVD의 진단에 있어서 외과적 생검과 약 60%의 불일치를 보였다.(21) 따라서, 유의미한 판독을 위해서는 복강경 생검이나 외과적 생검이 진행되어야 한다. 두 번째로 생검을 한다고 해도 만성 간염의 원인을 특정할 수 없기 때문이다. 현재 수의학에서 간염을 유발하는 원인과 병인론(감염성, 대사성, 독성물질, 면역매개성)에 대한 연구가 부족한 실정이다.(1, 22, 23) 생검을 통해 만성 간염이 진단되더라도 대부분의 경우 특발성 만성 간염으로 분류된다.(22) 침습적인 것을 감안하고 생검을 하더라도 원인 감별이 되지 않아 치료 방향이 달라지지 않을 가능성이 있다. 이번 증례 역시 지역 병원에서 생검없이 PSS의 배제 후, 특발성 또는 면역 매개성 요인이 있다고 보고 치료 반응을 통한 진단을 위해 소염/면역억제 약물을 사용하였다. 간 생검은 특수 염색을 통해 만성 간염의 흔한 원인인 구리 축적 등을 배제할 수 있을 뿐 아니라, 절대적으로 간 생검에 의존하는 MVD의 진단에 필수적이다. MVD는 말티즈, 케언테리어, 요크셔테리어에서 다발하는 선천적인 미세혈관 기형으로 인해 PSS와 비슷한 임상 증상을 보인다.(6, 24) 단독 MVD 환자의 경우, 진단 시점이 평균 3.25년령으로 PSS보다 조금 더 늦게 진단된다.(1, 8), 하지만, 개의 평균 수명을 고려할 때 여전히 상대적으로 어린 나이에 발병하고 진단된다. 한편, 진단 시점과 예후의 관계를 연구한 문헌에 따르면, 1살령 이하에 진단되어 MVD를 관리한 그룹이 예후가 가장 좋았고 3살 이후에 진단된 그룹은 애초에 임상 증상이 심하지 않아 진단이 늦어진 것과 연관되어 예후가 좋았다고 평가했다.(8) 반면, 1-3살 사이에 진단된 경우 앞서 말한 두 그룹에 비해 예후가 좋지 않았다.(8) MVD의 치료와 관리는 간 세포 보호 약물과 적절한 식이요법만이 가능하다. 만성 간염의 치료 시 사용이 고려되는 글루코코르티코이드는 MVD 환자에서는 절대적으로 금기된다.(13, 25, 26) MVD가 명백한 문맥 고혈압을 보이지는 않으나 문맥 저형성으로 인한 문맥 고혈압 발생 가능성이 있고 이와 연관된 소화기 궤양의 위험을 높이기 때문이다.(26) 빠른 시점에 생검을 통한 간염과 감별하고 정확한 치료 방향 설정하는 것이 환자의 예후에 도움이 되므로 다소 침습적으로 느껴지는 간 생검도 적극적으로 검토할 필요가 있다. MVD를 진단할 때 주의해야하는 점은 간 생검을 진행하기 전 CT 촬영과 조영검사를 통한 육안적 PSS의 유무 평가가 선행되어야 한다는 것이다. 이는 MVD는 독립적으로 나타나기도 하며, 육안적 PSS와 함께 나타나기도 하기 때문이다.(7) 한 연구에 따르면, MVD가 있는 개의 58%, 고양이의 87%가 선천성 육안적 PSS를 동반하고 있었다고 한다.(1) 선천적 간외성 PSS와 MVD가 동반되어 있을 시 수술적 결찰의 옵션이 주어지고 수술 이후에도 MVD의 치료가 지속되어야 하는 근거가 된다.​​결론 MVD는 간 혈관계의 현미경학적 이상을 말하며, 원인모를 간 수치 상승을 보이는 환자군에서 중요한 감별 진단 목록으로 제시되고 있다. 간 생검은 만성 간염과 MVD의 감별에 필수적이며, 이를 통한 정확한 치료 방향 설정과 장기 관리를 통한 환자의 좋은 예후를 기대할 수 있다.참고문헌1. 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22.03.21

신사경 원장님, 한국고양이수의사회(KSFM)포럼 강의 예정

안녕하세요 VIP동물의료센터입니다. 오늘은 VIP한방재활의학센터 신사경 원장님의 강의소식 전해드립니다. 오는 3월 26-27일 열리는 한국고양이수의사회 컨퍼런스(2022)에서 '고양이도 캣 타워에서 떨어질 수 있다?' 주제로 고양이에게 적용할 수 있는 재활치료와 골 관절염에 쉽게 적용할 수 있는 침 치료에 대한 내용으로 강사로 나설 예정입니다. 이번 컨퍼런스는 대면 학회로 개최 될 예정이며, 의미있는 행사인 만큼 알찬 강의 프로그램을 구성했다고 합니다. 이번 컨퍼런스는 수의사라면 누구나 사전등록 후 참여할 수 있으며, 고양이수의사회 정회원은 무료로 등록이 가능합니다.  자세한 내용은 아래 안내문과 사이트를 통해 확인하실 수 있습니다. [출처_한국고양이수의사회] 이미지를 클릭하시면 관련 글로 이동합니다.└ 한국고양이수의사회 http://ksfm.co.kr/bbs/board.php?bo_table=conference&wr_id=5

22.03.17

[VIP동물의료센터 학술활동] 발목발허리관절 탈구 환자에서 부분적 발목 관절고정술(Partial Tarsal Arthrodesis) 수술 증례

발목발허리관절(Tarsometatarsal Joint) 탈구 환자에서 부분적 발목 관절고정술(Partial Tarsal Arthrodesis) 수술 증례​ VIP동물의료센터 청담점김종인 원장 / 정지은 수의사서론뒷발목관절은 해부학적으로 구성하는 뼈에 따라 tarsocrural, talocalcaneal, talocalcaneocentral, calcaneoquartal, centrodistal, tarsometatarsal 총 6개의 관절면으로 나눌 수 있다. 이 중 tibiotarsal joint는 뒷발목관절에서 가장 큰 가동범위를 보이며 이번 증례에서 다룰 발목발허리관절(tarsometatarsal joint) 은 발목허리뼈들과 발목뼈 사이를 이루는 가장 아래쪽의 관절면이다(1) (그림 1). 발목발허리관절을 포함한 전반적인 뒷발목관절들의 탈구는 낙상, 교통사고와 같은 심한 외상에 의해 발생한다 (2). 발목발허리관절 탈구의 진단은 엑스레이를 통해 가능하며 4번발목뼈 또는 2번 5번 발목허리뼈의 골절이 흔하게 관찰된다 (2). 손상된 관절의 심한 통증과 부종이 동반되며 발목관절이 등쪽으로 과신전되는 불안정성이 관찰된다 (3).​치료방법으로는 발목발허리관절에 부분적인 관절고정술이 대표적이며 다양한 방법들로 시행되고 있다. 대표적인 관절고정술 방법으로는 IM pining과 Cross pinning (4), 외고정술 (5), 외측에 관절고정 plate와 screw (6)를 이용할 수 있다. 본 증례보고에서는 앞서 언급했던 방법들이 아닌 T-plate와 IM pinning을 같이 이용한 발목발허리관절의 부분적 관절고정술과 예후를 살펴보고자 한다.증례6년령의 7kg 중성화한 수컷 치와와가 좌측 후지파행을 주증으로 내원하였다. 환자는 체중을 전혀 지지하지 못하는 상황으로 내원 당일 발을 밟힌 이후부터 심한 통증을 호소하였고 좌측 뒷발목이 심하게 등쪽으로 변위되고 외전되어 돌아가 있는 상태였다. 영상검사상 좌측 발목발허리관절의 탈구와 함께 좌측 4번 발목뼈의 미세한 골절소견이 관찰되었다. 추가적인 stress view촬영과 신체검사상에서도 발목발허리관절 이외 나머지 관절들은 이상이 없었다 (그림 2) 보호자와 충분한 상담을 통해 환자는 보존치료를 통한 회복이 어렵다고 판단되어 발목발허리관절의 부분적 관절고정술을 결정하였다. 환자는 BCS 8/9 매우 비만인 소형견으로 K-wire을 이용한 수술보다는 plate를 이용하는 것이 안정적이라 판단하였다. 시판되는 발목 외측 관절고정 plate는 사이즈와 배송의 문제로 적용이 어려워 보유중인 T-plate와 IM pinning을 이용한 수술을 계획하였다. 환자는 Dorsal recumbency로 누워 좌측 뒷다리를 아래로 당겨 자세를 잡았고 발목 등쪽 피부를 정중 절개하여 접근하였고 힘줄들을 제껴 탈구된 발목발허리관절면을 노출시켰다. 노출된 세부 관절의 관절면들을 Blade와 Rasp을 이용하여 갈아주었다. 이후 3번 발목허리뼈와 3번 발목뼈를 지나 중심발목뼈까지 k-wire를 이용하여 IM pinning을 진행하였고 4번 발목뼈와 4번 발목허리뼈를 1.2mm locking T-plate를 이용하여 고정시켰다. 임플란트 삽입 후 뒷발목관절의 안정성을 확인하였고 동측 장골능선에서 해면골을 채취하여 갈아준 관절면에 이식하였다. 수술 후 방사선 상에서도 안정적으로 IM pin과 T-plate와 Screw가 설치된 것을 확인하였다 (그림 3). 환자는 수술 후 방사선 상에서도 안정적으로 IM pin과 T-plate와 Screw가 설치된 것을 확인하였다. 입원기간동안 진통관리로 Fentanyl CRI와 Fentanyl patch, NSAID를 적용하였고 안정화를 위해 spoon splint와 Robert Jones bandage를 실시하였다. 수술 다음날부터는 CO2 사이폰 가스를 이용한 극저온치료 (cryotherapy)를 병행하며 수술부위의 부종완화와 회복을 도와주었다. 퇴원 이후에도 환자는 드레싱과 레이저치료, NSAID를 복용하며 관리하였다. 수술 후 2주차까지 드레싱관리를 하였고 이후 보행상에서 정상적인 체중지지와 안정적인 관절면의 각도가 확인되었다. 1주단위 진행된 재진에서 방사선상 이식한 해면골이 안정적으로 굳어지는 양상을 보였고 보행도 점차 개선되어 정상적으로 관찰되었다 (그림 4).고찰뒷발목관절은 골절 또는 인대의 손상에 의해 아탈구 또는 탈구가 발생할 수 있다 (6). 인대의 손상은 단순 불안정성만을 나타내어 임상증상이 뚜렷하지 않을 수 있으나 안쪽 및 가쪽 곁인대(collateral ligament)나 저측인대(planter ligament)에서 손상이 일어날 때 심각한 통증과 파행이 나타날 수 있다 (7, 8) (그림5). 안쪽과 가쪽 곁인대에 문제가 있을 경우 각각 뒷발목관절의 abduction과 adduction이 과하게 일어난다 (7). 저측 인대는 뒷발목뼈(tarsus)가 일자로 유지하는 장치로 해당 인대가 다쳤을 경우 등내측(Dorsomedial) 및 등쪽의 불안정성이 발생할 수 있다 (8). 본 증례의 환자는 뒷발목관절이 abduction되고 등쪽으로 변위되었기 때문에 안쪽 곁인대와 저측 인대가 손상되었음을 알 수 있다. 이로 인해 발목발허리관절의 탈구가 발생했으며 4번 발목뼈가 골절되었다 (7, 9).저측 인대의 경우, 지면 반발력(Ground reaction force)과 아킬레스 건의 장력이 작용할 때 족근골간 관절과 발목발허리관절을 지탱하는 중요한 구조물이다 (3, 6, 10) (그림 6). 이 때문에 보조기, 내과적 처치 등과 같은 보존적 처치만으로 치료할 수 없고 반드시 수술적 교정을 진행해야 한다 (6). IM pin을 통한 고정은 충분한 압박(compression)이 어렵고 부러짐 같은 합병증이 발생할 수 있지만 plate의 경우 이러한 단점이 보완되기 때문에 상대적으로 안전한 장치이다 (11). Plate의 설치 방법은 집도의가 결정할 수 있으며 접근 방법에 따라 장단점이 다르다 (6). 가쪽으로 plate를 적용하면 최소한의 수술적 절제만으로 고정이 가능하며 발가락 폄근 및 굽힘근의 힘줄, 신경혈관 공급 등의 손상이 적기 때문에 흔히 사용하는 방법이기도 하다 (10). 하지만 이 접근법은 발목허리관절 안쪽의 연골을 완전히 제거하기 힘들다는 단점과 4번째 뒷발목뼈의 가쪽으로 튀어나온 부분을 절골해야 한다는 번거로움을 가지고 있다 (10). 개인적인 경험으로 plate를 가쪽으로 설치하여 screw가 여러 뼈를 관통하여 고정하는 것은 기대 효과에 비해 비교적 많은 시간과 노력을 필요로 한다. Plate의 가쪽 접근은 체중 지지 시 뒷발목 뼈 중심 쪽으로 집중되는 힘들을 분산시키는 데 부족하며 Tension band side에 대한 안정성을 높여 주기 어렵다. 이러한 저측 인대의 역할을 하면서 관절 고정하기 위해서는 발바닥 쪽으로 plate를 설치하는 것이 가장 적합하나 보행 시 불편함, 상당한 연부조직과 혈행의 손상 등의 문제점이 발생하기 때문에 어려움이 있다. (12) 대신 저측 인대와 평행하여 저측 인대의 기능부전에도 뒷발목관절이 등쪽으로 무너지지 않도록 고정할 수 있으면서 생물학적인 요소(biological factor)도 고려한 등쪽 접근을 선택할 수 있다. 등쪽으로 plate를 적용하는 방법은 관절 절개 후 연골을 제거하고 해면골을 주입하기 편할 뿐만 아니라 내측으로 탈구된 관절과 골절된 4번 발목뼈를 한번에 수복할 수 있다는 장점도 있다 (9-11).Plate를 이용한 부분적 발목고정술을 할 때 발뒤꿈치뼈(Calcaneal bone)까지 지지를 하기 위해 DCP를 조정(Contouring)해야 한다 (6, 10). 그 대신에 본 증례에서는 4번 발목뼈와 4번 발목허리뼈에 locking plate를, 3번 발목허리뼈, 3번 발목뼈, 중심발목뼈에 IM pin을 사용하였다. 관절 고정술을 할 때 기본적으로 포함해야 하는 뼈는 3-4번 발목 허리뼈이고locking plate는 DCP보다 적은 screw 수로도 적절한 고정력을 준다 (11, 13). 이 때문에 발뒤꿈치뼈까지 고정하지 않아도 탈구된 발목발허리 관절과 골절된 4번 발목뼈에 충분한 안정성을 제공한다 (13). 게다가 Locking plate는 혈행 공급의 손상이 비교적 작기 때문에 섬유화가 잘 일어나 관절이 융합하는데 도움을 준다 (13).모든 관절고정술은 성공하기 위해 4가지 조건이 필요하다 : 관절 연골의 완전한 제거, 관절의 해면골 이식, 단단한 내부 고정, 방사선 검사에서 융합이 발견될 때까지의 외부 고정 (14). 본 증례에서는 이미 알려진 접근법과 달리 등쪽으로 접근함으로써 완벽하게 해당 관절 연골을 완전하게 제거했으며 해면골을 이식할 수 있었고 Locking plate와 IM pin을 이용하여 단단하게 고정하였다. 그리고 충분한 기간 동안 외부 고정 및 운동 제한을 하는 것과 함께 레이저치료를 병행함으로써 관절의 융합이 원활하게 이루어지도록 조치를 취했다. 최소한의 관절만 고정함으로써 부분 관절고정술을 성공적으로 했다는 것에 의미가 있다.결론발목발허리관절 환자에서 T-plate (4번 발목뼈와 4번 발목허리뼈) 와 IM pinning (3번 발목허리뼈, 3번 발목뼈, 중심발목뼈) 을 이용한 부분적 발목고정술은 좋은 예후를 기대할 수 있다.​참고문헌1. 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22.01.14

[VIP동물의료센터 학술활동] 면역 억제 치료에 반응이 떨어지는 개의 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG 적용 증례

면역 억제 치료에 반응이 떨어지는 개의 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG 적용 증례VIP동물의료센터   박지영 손지희 김종인서론개의 IMHA(Immune-mediated hemolytic anemia)는 심한 빈혈을 유발하며 사망까지 이르게 할 수 있는 치명적인 질병이다.(1-4) 그 중에서도 특발성 또는 원발성 IMHA는 약물, 감염체, 기저 종양이나 만성 염증성 질환 등이 배제된 후에도 원인이 밝혀지지 않은 경우를 지칭한다.(3,5) 특발성 IMHA는 전체 IMHA 환자의 약 60-75%를 차지할 정도로 임상적 의의가 크다.(4)특발성 IMHA의 치료 중 가장 주요한 것은 적혈구 항원을 타겟하는 과잉 항진된 면역 체계를 억제하는 것이다.(6) 여러 면역 억제 치료제 중 glucocorticoid가 가장 많이 사용되나, 장기 복용 시 약물 자체의 특성으로 많은 부작용을 유발한다.(7-9) 따라서 glucocorticoid 약물의 사용을 줄이면서 IMHA를 치료하기 위한 여러 면역 억제제 및 새로운 치료법이 도입되고 있다.(7, 10-15) 면역 조절을 위한 hIVIG (human intravenous immunoglobulin) 적용, liposomal clodronate 적용 등이 사용되고 있으며 기타 치료로 치료적 혈장 분리 교환법(therapeutic plasmapheresis), 고압 산소 치료가 보고된 바가 있다.(7)이 중 hIVIG는 다수의 건강한 공혈자로부터의 혈장에서 분리한 IgG 성분으로 3,000~10,000명 정도의 다수의 공혈자로부터 추출되기 때문에 다양한 자가 항원에 대한 면역 조절 기능을 수행할 수 있다.(16, 17) hIVIG의 작용 기전을 연구한 문헌에 따르면, IgG는 적혈구를 탐식하는 대식세포에 존재하는 Fcr수용체에 경쟁적으로 결합한다.(16) 이를 통해 탐식 기능을 억제하여 적혈구의 파괴를 빠르게 감소시킬 수 있다. 인의에서는 이미 많은 면역 결핍 질병의 보조적인 치료법 또는 자가 면역 질환의 치료를 위해 사용되고 있다.(17-21), 수의에서의 활용은 2개 이상의 면역억제제 치료에 반응하지 않는 IMHA 환자에서 구제 치료로 hIVIG의 투여가 제시된다.(7) 본 증례보고에서는 여러 면역 억제 약물의 사용에도 불구하고 치료 반응이 떨어졌던 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG 주입과 그 효과에 대해 알아보고자 한다.증례환자는 3세령의 중성화하지 않은 암컷 포메라니안으로 복부 피부가 창백한 것과 관련하여 지역 병원에 방문하였고 원인이 밝혀지지 않은 빈혈로 진단되어 본원으로 의뢰되었다. 활력이 저하된 상태였으며, 신체 검사상 심한 점막 창백, 모세혈관 재충만 시간 지연, 중등도의 탈수가 확인되었다. 심박과 혈압은 정상 수준으로 평가되었다. CBC 검사상 심한 빈혈(Hct 10.4%)과 혈소판의 미약한 감소(PLT 134 K/uL)가 확인되었다. 혈액 도말 검사상, 자가 응집 반응, 다수의 구형 적혈구(spherocyte), 적혈구 부동증(anisocytosis)이 확인되었다. [사진 1] 원내 바베시아 PCR 검사 결과상 음성이었고 바베시아 외 감염성 원인을 배제하기 위해 의뢰한 벡터 매개성 질병 패널에서 모두 음성으로 밝혀졌다. 복부 초음파 검사 상 비장의 경미한 종대로 골수 외 조혈 작용(Extramedullary hematopoiesis) 고려되었으나 주 증상인 빈혈의 원인으로 고려할 만한 유의적인 소견 확인되지 않았다. 따라서 환자는 특발성 IMHA로 잠정 진단하였다.초진 당시 Hct 10.4%로 심한 빈혈인 점을 고려하여 농축 적혈구를 이용하여 목표 Hct 40%로 1차 수혈 진행하였으며 PDS(1 mg/kg BID) 치료 시작하였다. 수혈 후 오전 Hct 35.8%로 상승 확인되었다. 하지만 이후 PDS 증량(1.5 mg/kg BID) 및 추가 면역 억제 약물 (MMF 10 mg/kg BID, Leflunomide 2 mg/kg SID, Cyclosporin 10 mg/kg BID)의 사용에도 불구하고, 육안/도말 확인 시 응집이 지속되었고 1차 수혈 후 이틀만에 Hct가 16%로 급락하였다. 이는 경구 면역 억제 약물을 통한 치료 반응 저하로 매우 빠른 속도로 적혈구가 파괴되고 있는 것으로 판단하였고 2차 수혈과 더불어 적혈구 파괴를 빠르게 억제하기 위한 hIVIG 투여를 진행하였다. [사진 2]hIVIG 투여에 사용된 제품은 리브감마에스앤주 50mg (제조사: SK 플라즈마)이다. [사진 3] 2차 수혈을 마치고 2시간 후 투여를 시작하였으며 총 50ml/dog (환자 체중이 3.2kg으로 용량은 약 0.78 g/kg)를 8시간에 걸쳐 CRI 하였다. 2차 수혈과 hIVIG 투여 다음날 Hct 44%로 수혈의 목표 Hct 40%보다 더 높게 확인되었으며 이는 hIVIG의 면역 조절 작용으로 인한 적혈구 파괴의 감소로 인한 것으로 판단하였다. 이와 같은 치료 반응에 따라 면역억제제의 감량을 시도할 수 있었으며 환자는 현재 면역억제제 감량에도 불구하고 임상 증상 개선을 보였고 급격한 Hct의 하락 없이 유지되었다.고찰특발성 IMHA 의 보편적인 치료는 glucocorticoid를 통한 면역 억제부터 시작한다. 하지만 기대한 만큼의 치료 반응이 나타나지 않는 경우가 있다. 이것을 “Steroid failure”라고 부르며 통상 glucocorticoid 투약 7-14일 후에도 PCV/Hct가 불안정하거나 응집이 지속되는 경우를 말한다.(7, 22-26) 2차 면역 억제 약물의 도입은 1) Steroid failure 발생, 2) 심한 빈혈의 임상증상을 보임, 3) 수혈에 의지해야 하는 상태 지속, 4) glucocorticoid 사용으로 인한 심각한 부작용 발생 시에 권고된다.(7) 2차 면역 억제 약물로 Azathioprine, Cyclosporine, MMF, Leflunomide가 제시되나 어떤 약물 또는 약물 조합이 가장 효과적인지 또는 각 약물들의 최적 용량에 대한 연구와 합의는 부족한 실정이다.(7)지속적인 PCV 감소와 그로 인한 조직의 산소 공급 저하를 지시하는 임상 증상이 발생할 시 빈혈에 대한 대증 처치로 농축 적혈구 수혈이 필요하다. 수혈은 즉각적인 PCV의 상승을 통해 빈혈을 해결할 수 는 있지만, 적혈구의 파괴 자체를 막지 못하기 때문에 결국 과잉 항진된 면역을 조절하지 못하면 빈혈은 반복될 수 밖에 없다. 개에서 수혈 부작용 발생 비율은 약 3.3~28%로 다양하다고 알려져 있으며 여러 번 수혈 받은 경우 수혈 알러지 반응의 발생 위험이 더욱 증가된다.(27) 또한 1회 수혈에 드는 비용까지 고려할 시 수혈에 의존해야하는 환자의 상태가 계속될 경우 환자와 보호자 모두에게 치료를 지속하기 어려운 상황이 된다.새로운 적혈구를 공급해주는 수혈과 달리 hIVIG 주입은 탐식 작용을 억제함으로써 적혈구의 파괴 자체를 감소시킨다는 차이가 있다. hIVIG의 주요 작용 원리는 IgG의 Fc region이 탐식세포의 Fcr수용체와 경쟁적으로 결합(Fcr saturation)하면서 탐식세포의 기능을 억제하는 것이다.(16) 또한 이미 알려진 기전 외에도 1) Fcr수용체 자체의 발현 감소, 2) T, B세포의 활성을 조절, 3) 보체 활성과 사이토카인 분비 조절, 4) 적혈구의 표면 항원과 결합하는 자가 항체를 중화시키는 작용도 알려져 있다.(16) 인의에서의 연구 뿐 아니라 hIVIG가 개의 림프구나 단핵구에도 결합한다는 것이 실험적으로 밝혀졌고 항체로 코팅된 적혈구의 탐식 억제 효과도 증명되었다.(28)몇몇 연구에서 특발성 IMHA의 치료에 hIVIG를 도입할 시 정상 PCV로의 빠른 회복과 수혈이 필요한 상황이 적게 발생하였다고 보고하였다.(7) 또한 면역억제 약물의 유효 농도가 올라오기 전까지 빠른 적혈구 파괴 속도로 인해 급격한 PCV 감소가 나타날 시 빠르게 작용한다는 점에서 매력적인 치료 옵션이 될 수 있다.(7) 또한 한 연구에 따르면 hIVIG의 주입이 수혈 이전에 이루어졌는지 수혈 이후에 이루어졌는지에 따라 효과가 달라질 수 있다고 추측한다.(6) 이는 hIVIG의 주입 전에 수혈이 이루어진 경우, IgG의 부착이 충분하지 않아 면역 조절 효과가 감소할 수 있다고 추정하였다.(6). 본 증례에서는 2차 수혈에 이어 hIVIG를 투여하였다. 1차 수혈 당시 목표 Hct에 미치지 않았던 것에 비해 2차 수혈 후 hIVIG 주입하였을 때, 목표 Hct 40%를 넘어서는 치료 효과가 있었다. 이를 통해 수혈 후의 hIVIG 투여도 유의미한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.수의학에서 IMHA 치료에 hIVIG를 도입했을 때의 이점 및 부작용에 대한 추가적인 연구가 필요한 상황이다. 지금까지의 연구에서는 연구 모델의 한계로 인해 각 증례마다 hIVIG를 도입한 시점도 명확하지 않으며 환자의 호전이 이전부터 투여 중인 면역 억제제로 인한 것인지, hIVIG의 효과인지에 대한 인과 관계가 밝혀지지 않았다.(6, 7, 12, 14, 31, 32) 또한 사람에서의 hIVIG 투여 부작용 발생 비율은 5% 미만으로 적다고 알려져 있지만 개에서의 정확한 부작용 발생 비율은 알려져 있지 않다.(30), 다만, 이종 단백질의 투입이기 때문에 개에서의 부작용은 그보다 높을 것으로 추정된다.(30) 이와 더불어 hIVIG의 투여 시 드문 부작용으로 혈전색전증이 보고된 것과 IMHA가 본질적으로 과응고 상태를 유발할 수 있는 점을 고려하여 혈전 수치에 대한 모니터링과 항혈전제의 도입을 고려할 필요가 있다.(29, 30)결론면역 억제 치료 반응이 떨어지는 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG의 적용이 유효한 치료 옵션이 될 수 있다는 점을 시사한다. 심한 빈혈로 인해 수혈이 필요한 환자에서 반복 수혈이 수혈 부작용의 가능성이 높다는 점과 비용적인 면을 고려할 때, hIVIG 적용은 IMHA 환자의 좋은 치료 선택이 될 수 있다.참고문헌1. 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21.12.02