면역 억제 치료에 반응이 떨어지는 개의 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG 적용 증례
VIP동물의료센터 박지영 손지희 김종인
서론
개의 IMHA(Immune-mediated hemolytic anemia)는 심한 빈혈을 유발하며 사망까지 이르게 할 수 있는 치명적인 질병이다.(1-4) 그 중에서도 특발성 또는 원발성 IMHA는 약물, 감염체, 기저 종양이나 만성 염증성 질환 등이 배제된 후에도 원인이 밝혀지지 않은 경우를 지칭한다.(3,5) 특발성 IMHA는 전체 IMHA 환자의 약 60-75%를 차지할 정도로 임상적 의의가 크다.(4)
특발성 IMHA의 치료 중 가장 주요한 것은 적혈구 항원을 타겟하는 과잉 항진된 면역 체계를 억제하는 것이다.(6) 여러 면역 억제 치료제 중 glucocorticoid가 가장 많이 사용되나, 장기 복용 시 약물 자체의 특성으로 많은 부작용을 유발한다.(7-9) 따라서 glucocorticoid 약물의 사용을 줄이면서 IMHA를 치료하기 위한 여러 면역 억제제 및 새로운 치료법이 도입되고 있다.(7, 10-15) 면역 조절을 위한 hIVIG (human intravenous immunoglobulin) 적용, liposomal clodronate 적용 등이 사용되고 있으며 기타 치료로 치료적 혈장 분리 교환법(therapeutic plasmapheresis), 고압 산소 치료가 보고된 바가 있다.(7)
이 중 hIVIG는 다수의 건강한 공혈자로부터의 혈장에서 분리한 IgG 성분으로 3,000~10,000명 정도의 다수의 공혈자로부터 추출되기 때문에 다양한 자가 항원에 대한 면역 조절 기능을 수행할 수 있다.(16, 17) hIVIG의 작용 기전을 연구한 문헌에 따르면, IgG는 적혈구를 탐식하는 대식세포에 존재하는 Fcr수용체에 경쟁적으로 결합한다.(16) 이를 통해 탐식 기능을 억제하여 적혈구의 파괴를 빠르게 감소시킬 수 있다. 인의에서는 이미 많은 면역 결핍 질병의 보조적인 치료법 또는 자가 면역 질환의 치료를 위해 사용되고 있다.(17-21), 수의에서의 활용은 2개 이상의 면역억제제 치료에 반응하지 않는 IMHA 환자에서 구제 치료로 hIVIG의 투여가 제시된다.(7) 본 증례보고에서는 여러 면역 억제 약물의 사용에도 불구하고 치료 반응이 떨어졌던 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG 주입과 그 효과에 대해 알아보고자 한다.
증례
환자는 3세령의 중성화하지 않은 암컷 포메라니안으로 복부 피부가 창백한 것과 관련하여 지역 병원에 방문하였고 원인이 밝혀지지 않은 빈혈로 진단되어 본원으로 의뢰되었다. 활력이 저하된 상태였으며, 신체 검사상 심한 점막 창백, 모세혈관 재충만 시간 지연, 중등도의 탈수가 확인되었다. 심박과 혈압은 정상 수준으로 평가되었다. CBC 검사상 심한 빈혈(Hct 10.4%)과 혈소판의 미약한 감소(PLT 134 K/uL)가 확인되었다. 혈액 도말 검사상, 자가 응집 반응, 다수의 구형 적혈구(spherocyte), 적혈구 부동증(anisocytosis)이 확인되었다. [사진 1] 원내 바베시아 PCR 검사 결과상 음성이었고 바베시아 외 감염성 원인을 배제하기 위해 의뢰한 벡터 매개성 질병 패널에서 모두 음성으로 밝혀졌다. 복부 초음파 검사 상 비장의 경미한 종대로 골수 외 조혈 작용(Extramedullary hematopoiesis) 고려되었으나 주 증상인 빈혈의 원인으로 고려할 만한 유의적인 소견 확인되지 않았다. 따라서 환자는 특발성 IMHA로 잠정 진단하였다.
초진 당시 Hct 10.4%로 심한 빈혈인 점을 고려하여 농축 적혈구를 이용하여 목표 Hct 40%로 1차 수혈 진행하였으며 PDS(1 mg/kg BID) 치료 시작하였다. 수혈 후 오전 Hct 35.8%로 상승 확인되었다. 하지만 이후 PDS 증량(1.5 mg/kg BID) 및 추가 면역 억제 약물 (MMF 10 mg/kg BID, Leflunomide 2 mg/kg SID, Cyclosporin 10 mg/kg BID)의 사용에도 불구하고, 육안/도말 확인 시 응집이 지속되었고 1차 수혈 후 이틀만에 Hct가 16%로 급락하였다. 이는 경구 면역 억제 약물을 통한 치료 반응 저하로 매우 빠른 속도로 적혈구가 파괴되고 있는 것으로 판단하였고 2차 수혈과 더불어 적혈구 파괴를 빠르게 억제하기 위한 hIVIG 투여를 진행하였다. [사진 2]
hIVIG 투여에 사용된 제품은 리브감마에스앤주 50mg (제조사: SK 플라즈마)이다. [사진 3] 2차 수혈을 마치고 2시간 후 투여를 시작하였으며 총 50ml/dog (환자 체중이 3.2kg으로 용량은 약 0.78 g/kg)를 8시간에 걸쳐 CRI 하였다. 2차 수혈과 hIVIG 투여 다음날 Hct 44%로 수혈의 목표 Hct 40%보다 더 높게 확인되었으며 이는 hIVIG의 면역 조절 작용으로 인한 적혈구 파괴의 감소로 인한 것으로 판단하였다. 이와 같은 치료 반응에 따라 면역억제제의 감량을 시도할 수 있었으며 환자는 현재 면역억제제 감량에도 불구하고 임상 증상 개선을 보였고 급격한 Hct의 하락 없이 유지되었다.
고찰
특발성 IMHA 의 보편적인 치료는 glucocorticoid를 통한 면역 억제부터 시작한다. 하지만 기대한 만큼의 치료 반응이 나타나지 않는 경우가 있다. 이것을 “Steroid failure”라고 부르며 통상 glucocorticoid 투약 7-14일 후에도 PCV/Hct가 불안정하거나 응집이 지속되는 경우를 말한다.(7, 22-26) 2차 면역 억제 약물의 도입은 1) Steroid failure 발생, 2) 심한 빈혈의 임상증상을 보임, 3) 수혈에 의지해야 하는 상태 지속, 4) glucocorticoid 사용으로 인한 심각한 부작용 발생 시에 권고된다.(7) 2차 면역 억제 약물로 Azathioprine, Cyclosporine, MMF, Leflunomide가 제시되나 어떤 약물 또는 약물 조합이 가장 효과적인지 또는 각 약물들의 최적 용량에 대한 연구와 합의는 부족한 실정이다.(7)
지속적인 PCV 감소와 그로 인한 조직의 산소 공급 저하를 지시하는 임상 증상이 발생할 시 빈혈에 대한 대증 처치로 농축 적혈구 수혈이 필요하다. 수혈은 즉각적인 PCV의 상승을 통해 빈혈을 해결할 수 는 있지만, 적혈구의 파괴 자체를 막지 못하기 때문에 결국 과잉 항진된 면역을 조절하지 못하면 빈혈은 반복될 수 밖에 없다. 개에서 수혈 부작용 발생 비율은 약 3.3~28%로 다양하다고 알려져 있으며 여러 번 수혈 받은 경우 수혈 알러지 반응의 발생 위험이 더욱 증가된다.(27) 또한 1회 수혈에 드는 비용까지 고려할 시 수혈에 의존해야하는 환자의 상태가 계속될 경우 환자와 보호자 모두에게 치료를 지속하기 어려운 상황이 된다.
새로운 적혈구를 공급해주는 수혈과 달리 hIVIG 주입은 탐식 작용을 억제함으로써 적혈구의 파괴 자체를 감소시킨다는 차이가 있다. hIVIG의 주요 작용 원리는 IgG의 Fc region이 탐식세포의 Fcr수용체와 경쟁적으로 결합(Fcr saturation)하면서 탐식세포의 기능을 억제하는 것이다.(16) 또한 이미 알려진 기전 외에도 1) Fcr수용체 자체의 발현 감소, 2) T, B세포의 활성을 조절, 3) 보체 활성과 사이토카인 분비 조절, 4) 적혈구의 표면 항원과 결합하는 자가 항체를 중화시키는 작용도 알려져 있다.(16) 인의에서의 연구 뿐 아니라 hIVIG가 개의 림프구나 단핵구에도 결합한다는 것이 실험적으로 밝혀졌고 항체로 코팅된 적혈구의 탐식 억제 효과도 증명되었다.(28)
몇몇 연구에서 특발성 IMHA의 치료에 hIVIG를 도입할 시 정상 PCV로의 빠른 회복과 수혈이 필요한 상황이 적게 발생하였다고 보고하였다.(7) 또한 면역억제 약물의 유효 농도가 올라오기 전까지 빠른 적혈구 파괴 속도로 인해 급격한 PCV 감소가 나타날 시 빠르게 작용한다는 점에서 매력적인 치료 옵션이 될 수 있다.(7) 또한 한 연구에 따르면 hIVIG의 주입이 수혈 이전에 이루어졌는지 수혈 이후에 이루어졌는지에 따라 효과가 달라질 수 있다고 추측한다.(6) 이는 hIVIG의 주입 전에 수혈이 이루어진 경우, IgG의 부착이 충분하지 않아 면역 조절 효과가 감소할 수 있다고 추정하였다.(6). 본 증례에서는 2차 수혈에 이어 hIVIG를 투여하였다. 1차 수혈 당시 목표 Hct에 미치지 않았던 것에 비해 2차 수혈 후 hIVIG 주입하였을 때, 목표 Hct 40%를 넘어서는 치료 효과가 있었다. 이를 통해 수혈 후의 hIVIG 투여도 유의미한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
수의학에서 IMHA 치료에 hIVIG를 도입했을 때의 이점 및 부작용에 대한 추가적인 연구가 필요한 상황이다. 지금까지의 연구에서는 연구 모델의 한계로 인해 각 증례마다 hIVIG를 도입한 시점도 명확하지 않으며 환자의 호전이 이전부터 투여 중인 면역 억제제로 인한 것인지, hIVIG의 효과인지에 대한 인과 관계가 밝혀지지 않았다.(6, 7, 12, 14, 31, 32) 또한 사람에서의 hIVIG 투여 부작용 발생 비율은 5% 미만으로 적다고 알려져 있지만 개에서의 정확한 부작용 발생 비율은 알려져 있지 않다.(30), 다만, 이종 단백질의 투입이기 때문에 개에서의 부작용은 그보다 높을 것으로 추정된다.(30) 이와 더불어 hIVIG의 투여 시 드문 부작용으로 혈전색전증이 보고된 것과 IMHA가 본질적으로 과응고 상태를 유발할 수 있는 점을 고려하여 혈전 수치에 대한 모니터링과 항혈전제의 도입을 고려할 필요가 있다.(29, 30)
결론
면역 억제 치료 반응이 떨어지는 특발성 IMHA 환자에서 hIVIG의 적용이 유효한 치료 옵션이 될 수 있다는 점을 시사한다. 심한 빈혈로 인해 수혈이 필요한 환자에서 반복 수혈이 수혈 부작용의 가능성이 높다는 점과 비용적인 면을 고려할 때, hIVIG 적용은 IMHA 환자의 좋은 치료 선택이 될 수 있다.
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